Plantas que actúan predominantemente sobre la INTELIGENCIA BIOLOGICA
Morinda Citrofilia
Noni
Diversos productos herbarios y naturales han sido utilizados durante siglos en cada cultura del ámbito mundial. Los científicos y profesionales de la medicina han mostrado creciente interés en el campo de la medicina natural, a medida que reconocen los verdaderos beneficios para la salud que producen estos productos.
Hipócrates, padre de la medicina, aconsejaba hace dos mil años: "Deja que los alimentos sean tu medicina y que la medicina sea tu alimento". Esto sigue siendo cierto, como se entiende del refrán: "somos lo que comemos".
La medicina popular de diferentes culturas tiene una larga historia de creación de medicamentos primitivos durante sus luchas contra las calamidades naturales y enfermedades. El té es una de las primeras hierbas mencionadas en la literatura ancestral.
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Supuestamente originario de la China, Shen Nong, un famoso herbalista, descubrió que el té actuaba como antídoto de algunas plantas venenosas, hace 4700 años, cuando probaba hierbas desconocidas para encontrar plantas con valor medicinal. Por sus logros como pionero y líder agricultor, en China se le conoce como "Dios de la agricultura". Sus hallazgos fueron compilados en un libro de la dinastía Dong-Han (25-220 DC) llamado "Plantas de Shen Nong", que se mantiene como un libro clásico.
Mientras buscaban alimentos, los antiguos encontraron que algunos alimentos ofrecían propiedades curativas específicas, aliviando o eliminando ciertas enfermedades y manteniendo buena salud. Este fue el inicio de la medicina herbaria (1) . Lo mismo ocurría en las islas de la Polinesia. Morinda citrifolia (Noni) es una de las plantas medicinales del folklore tradicional que se ha utilizado por más de 2000 años en Polinesia (2) . Se ha reportado que ofrece un amplio rango de valores terapéuticos y nutricionales (3) .
Noni : planta alimentaria y medicinal
Se cree que los ancestros de los polinesios trajeron con ellos muchas plantas cuando emigraron del sureste asiático hace 2000 años (4) . Entre las 12 plantas más conocidas que trajeron, el Noni fue la segunda planta más popular utilizada en el tratamiento de varias enfermedades comunes y para mantener la buena salud en general (5)
Noni es el nombre popular de Morinda citrifolia L que también es llamada Indian Mulberry, Ba Ji Tian, Nono y Nonu, Fruta de Queso y Nhau por las diferentes culturas de diferentes partes del mundo.
Se ha reportado que produce un amplio rango de beneficios terapéuticos en cáncer, infecciones, artritis, diabetes, asma, hipertensión y dolor [6] . Los Polinesios utilizaron la planta total para la preparación de sus remedios. Las raíces, tallos, corteza, hojas, flores y frutos se utilizan en distintas combinaciones en casi 40 remedios herbarios reconocidos [7]
Además, las raíces fueron utilizadas para producir tintes amarillos y rojos para teñir telas y alfombras, mientras que los frutos eran ingeridos para mejorar la salud y también como alimento, en los casos de hambrunas.
El fruto de Morinda citrifolia tienen una larga historia de uso en las regiones tropicales en el ámbito mundial. Diversos documentos describen su utilización como alimento, desde antes del siglo XX. El capitán de la marina real inglesa James Cook escribió, a finales de 1700, que este fruto era ingerido en Tahiti [9]. Una publicación inglesa de 1866 comenta que el fruto era consumido como alimento en las islas Fiji [10]. Publicaciones posteriores describen el consumo del fruto en las islas del Pacífico, Sureste asiático, Roratonga, Australia e India [9]. Se reporta que los aborígenes autralianos estaban muy orgullosos de estos frutos [11 ]. En Samoa, se utilizaban los frutos como forma de pago y en Burma, se consumía cruda con sal o cocida con curry [12]. En 1943, Merrill describe a Morinda citrifolia L como una planta comestible en un manual técnico sobre plantas comestibles de las islas del Pacífico [13]. Abbott reportó que ha sido utilizado como alimento, bebida, medicina y tinte polícromo [14].
La historia médica y los estudios científicos realizados hasta la fecha han revelado y confirmado las afirmaciones polinesias sobre los beneficios del Noni. Se sabe que los conocimientos médicos y farmacéuticos de los Polinesios son bastante complejos y apenas ahora las comunidades científicas y médicas comienzan a estudiar esta planta.
Morinda citrifolia es un árbol que crece en regiones costeras al nivel del mar y también en bosques tropicales. A menudo se encuentra creciendo cerca de los ríos de lava que brotan en las islas del pacífico. Se le identifica fácilmente por su tronco recto, largo, verde brillante y hojas elípticas, flores blancas tubulares y sus típicos frutos ovoides, amarillentos que se parecen a "granadas explosivas". Los frutos pueden llegar hasta 12 cms y tienen una superficie con bultos, recubiertos por secciones con formas poligonales. Las semillas, de forma triangular y color pardo, poseen un saco aéreo en uno de los extremos, que las hace flotar. Esto podría explicar la amplia distribución de la planta por las islas polinesias. El fruto maduro tiene un olor y sabor desagradables [15] .
Uso Medicinal del Noni
Los polinesios utilizaron toda la planta en varias combinaciones como remedio herbolario. Los frutos se utilizan para diversas enfermedades, tales como artritis, diabetes, hipertensión arterial, dolores musculares, alteraciones menstruales, cefaleas, cardiopatías, SIDA, cáncer, úlceras gástricas, esguinces, depresión, senilidad, mala digestión, arteriosclerosis, problemas vasculares y fármaco dependencia.
Las evidencias científicas sobre los beneficios del Noni son limitadas, sin embargo, existen evidencias anecdóticas que avalan su uso en gripes [16] . Allen publicó informaciones sobre las propiedades etnobotánicas del Noni, afirmando que el fruto es utilizado como emenagogo. Este es uno de los primeros artículos sobre los beneficios medicinales del Noni [17] .
Isabel Abbott, una químico botánico de la Universidad de Hawai afirmó que muchas personas están encantadas con esta planta y la utilizan en casos de diabetes, hipertensión arterial, cáncer y muchas otras enfermedades [18] . Bushnell reportó que es un remedio tradicional utilizado en casos de fracturas, heridas profundas, contusiones y abscesos [19]. Morton ofreción numerosas referencias sobre los usos medicinales del [12 ]. Además, los polinesios reportaron haber utilizado exitosamente al en el tratamiento del cáncer de mama y problemas oculares.
Joseph Betz, un químico investigador de la división de productos naturales de la FDA afirmó que "Morinda citrifolia ha sido probada comprobándose que el fruto seco tiene acción estimuladora sobre los músculos lisos y efectos histaminérgicos. [20 ].
Principios activos:
Principios activos
Diversos componentes mayores han sido identificados en el Noni, entre los cuales tenemos:
Cumarinas: Escopoletina
Ácidos:
Un grupo de investigadores encabezados por Chi-Tang Ho en la Universidad Rutgers de los EEUU está investigando nuevos principios activos en el Noni. Ellos han identificado varios flavonol glicósidos nuevos, un glicósido iridoide en las hojas y un ácido graso trisacárido. Dos nuevos glicósidos y un nuevo e inusual iridósido llamado citrifolinósido han demostrado efectos inhibitorios sobre la transactivación AP-1 y la transformación celular en la línea epidérmica JB6 de ratones [33-38] . James Duke ha enumerado 23 principios activos diferentes encontrados en el Noni. Además, libros reconocidos mencionan otras 5 vitaminas y 3 minerales. [39].
El sistema Xeronina
Ralph Heinicke, un bioquímico retirado, afirma que el fruto del Noni contiene un precursor natural de la Xeronina que él llamó Proxeronina. La Proxeronina es convertida al alcaloide Xeronina en el cuerpo por una enzima que él denominó Proxeroninasa [32] . Su hipótesis es que la Xeronina es capaz de modificar la estructura molecular de las proteínas, de manera tal que la Xeronina tiene un amplio rango de actividades biológicas. Cuando una proteína, como por ejemplo una enzima, receptor, o transductor de señales no tiene la conformación apropiada, no funcionará adecuadamente. La Xeronina interactuará con la proteína y logrará que recupere su conformación normal. De esta manera resultará en una proteína que funciona adecuadamente. Cada vez que se presenta una alteración celular debida a un cambio estructural de proteínas, la presencia de Xeronina sería de beneficio.
La hipótesis de Heinicke puede explicar porqué el Noni contribuye a muchos problemas médicos diversos. Según Heinicke, el principio activo de muchos productos naturales es la Xeronina. Este alcaloide es un coregulador metabólico crítico. Las enfermedades que Heinicke considera que pueden mejorar con Noni incluyen: hipertensión arterial, dismenorrea, artritis, úlceras gástricas, esguinces, lesiones, depresión, senilidad, mala digestión, drogadicción y dolor. "Yo he dedicado gran parte de mi vida al estudio de esta sustancia única que he denominado 'Xeronina'. Estoy convencido de los tremendos beneficios logrados al ofrecer al cuerpo cantidades adecuadas de esta sustancia" afirma Heinicke en sus escritos [40] . Sin embargo, no ha logrado demostrar su hipótesis ni aislar las sustancias que dice haber descubierto.
Actividad Biológica del Noni:
1) Actividad Antibacteriana
Los principios activos Acubina, L -asperulosido y alizarina que se encuentran en el fruto del Noni, así como otros compuestos antraquinónicos de las raíces del Noni, son agentes antibacterianos comprobados. Estos principios activos han demostrado efectividad contra Pseudomonas aeruginosa, Proteus morgaii, Staphylococcus aureus, Baciillis subtilis, Escherichia coli, Salmonella y Shigela. Estos elementos antibacterianos son responsables de los beneficios observados en el tratamiento de infecciones dermatológicas, gripes y otras. [41]. Bushnell reportó que el Noni es utilizado tradicionalmente en fracturas, heridas profundas, contusiones y ampollas. Los extractos del fruto maduro mostraron actividad antibacteriana moderada contra Ps. aeruginosa, M. Pyrogenes, E. Coli, Salmonella typhosa, Salmonella montevideo, Salmonella schottmuelleri y Shigella paradys [19]. Leach demostró que los extractos de Morinda citrifolia ofrecían actividad antibacteriana.
El amplio uso medicinal de esta planta sugiere que verdaderamente contiene sustancias farmacológicamente activas y que se deberían utilizar nuevos métodos para extraer estas sustancias y evaluarlas, con la finalidad de encontrar el compuesto bioactivo principal y desarrollar nuevas drogas [42]. Locher reportó que Morinda citrifolia tiene una gran historia de uso en la medicina tradicional Polinesia para el tratamiento de enfermedades infecciosas y sus propiedades antivirales, antimicóticas y antibacterianas han sido investigadas in vitro confirmando que tienen efectos curativos contra algunas enfermedades infecciosas [43] .
Recientemente, Duncan demostró que la Escopoletina del Noni inhibe la actividad de E coli, bacteria causante de infecciones entéricas serias. También contribuye a sanar úlceras gástricas inhibiendo a la bacteria Helicobacter pylorii [44] .
2) Efectos Anti-tuberculosis
En el Congreso Internacional de Química de las Sociedades de la Cuenca del Pacífico, realizado en Honolulu, Saludes y sus colaboradores de las Filipinas, reportaron que el Noni elimina al Mycobacterium tuberculosis. Una concentración de extractos de hojas de Noni eliminó al 89 % del BK in vitro, de manera similar a la Rifampicina, que inhibió el 97% de los BK a iguales concentraciones. Aunque existen reportes anecdóticos del uso nativo de en Polinesia como medicamento antituberculoso, este es el primer reporte que demuestra su potente actividad anti-micobacterial. [46,47] .
3) Actividad Anthelmíntica
Un extracto etanólico de las hojas de indujo parálisis y muerte del parásito nematodo humano Ascaris Lumbricoides, en tan solo un dia [54 ].
4) Actividad Inmunológica
Asahina encontró que los extractos alcohólicos del fruto inhiben la producción de factor de necrosis tumoral alfa (factor endógeno que promueve el crecimiento tumoral) (60] . Hirazumi demostró que el Noni contiene una sustancia rica en polisacáridos que inhiben el crecimiento de tumores. Esta sustancia no ejerció efectos citotóxicos significativos en cultivos de células de cáncer de pulmón pero pudo activar células de exudado peritoneal convirtiéndolas en células citotóxicas al ser co-cultivadas con células tumorales, lo que sugiere que el Noni puede suprimir el crecimiento tumoral a través de la activación del sistema inmunológico. El Noni también estimuló la liberación de varios mediadores de las células efectoras murinas, incluyendo TNF-alfa, interleukina-1beta, IL-10, IL-12, interferon-gama y Óxido nítrico [50] . Hokama utilizó extractos acuosis precipitando fracciones que estimularon las células BALB/c de timo en el análisis de [3H]thimidina, sugiriendo que la inhibición de tumores de pulmón de Lewis en ratones puede deberse a la estimulación de las respuestas inmunes dependientes de células T [60] .
Wang y colaboradores en el Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois observaron el aumento de tamaño de los timos de animales tratados con Noni, demostrando que el peso húmedo de los timos era 1,7 veces mayor que el de los animales control, al séptimo día de tratamiento con Noni. El timo es un importante órgano inmune en el cuerpo, ya que genera células T, que actúan en diversas funciones inmunes. El Noni puede mejorar las funciones del sistema inmune estimulando el crecimiento del timo, ofreciendo de esta manera actividad antineoplásica y protectora contra otras enfermedades degenerativas.
5) Actividad en el Sida
Umezawa et al. encontraron que un principio activo en las raíces del Noni, llamado 1-metoxy-2-formyl-3-hydroxyantraquinona suprimió los efectos citopáticos de células infectadas por el virus HIV, sin inhibir el crecimiento celular [45] .
6) Actividad Antitumoral
En 1992, Hirazumi, un investigadore de la Universidad de Hawaii, reportó la actividad antineoplásica del fruto del Noni sobre cáncer de pulmón en ratones C57 Bl/6, en la Reunión anual de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer. El Noni demostró prolongar significativamente la vida de los ratones hasta en un 75 % [48] . Se concluyó que suprime el crecimiento tumoral indirectamente, al estimular al sistema inmunológico [49].
Al combinar Noni con dosis sub-óptimas de agentes quimioterápicos estándar, tales como: adriamicina, cisplatino, 5-fluorouracil o vincristina, se observaron efectos curativos y el tiempo de sobrevida mejoró, lo que indica las importantes aplicaciones clínicas del Noni como agente complementario para el tratamiento del cáncer [50 ] . Estos resultados indican que el Noni puede aumentar los efectos terapéuticos de los agentes antineoplásicos por lo que puede beneficiar a los pacientes con cáncer, permitiendo el uso de menores dosis de quimioterapia para lograr los mismos, e incluso mejores efectos terapéuticos.
Estudios recientes (no publicados) del Dr. Wang y colaboradores, demuestran el efecto citotóxico del Noni sobre una línea celular de leucemia, con diversas concentraciones.
La citotoxicidad del Noni sobre cultivos de células neoplásicas quedó demostrada al inducir necrosis de las células cancerosas a altas dosis y apoptosis a menores dosis. Se han demostrado efectos sinergísticos del Noni con quimioterápicos conocidos. A dosis subóptimas, tanto la prednisolona como el Noni indujeron apoptosis, al aumentar la dosis de Noni con dosis fijas de prednisolona aumentó la apoptosis celular. Por lo tanto, el Noni es capaz de aumentar la eficacia de drogas antineoplásicas como la prednisolona. Noni aumentó la rata de apoptosis en células leucémicas al 100%, luego de administrar una sola dosis de Taxol. Estos resultados indican que el Noni es capaz de aumentar el efecto terapéutico de drogas como el Taxol. Esto puede ser significante para la combinación de antineoplásicos con Noni y puede permitir disminuir la dosis del medicamento sintético, aumentar la tolerancia del paciente a los efectos tóxicos del fármaco sintético e incrementar las funciones inmunes, ofreciendo un nuevo método para tratar a los pacientes con cáncer.
En 1993, Hiramatsu y colaboradores reportaron los efectos del sobre las células K-Ras-NRK. El Damnacanthal, aislado de las raíces de Noni, es un inhibidor de la función Ras. Se cree que el oncogene ras está asociado con la transducción de señales en varios cánceres humanos, como los de pulmón, colon, páncreas y leucemia [51] .
Hiwas y colaboradores demostraron que el damnacantal, un compuesto antraquinónico aislado de la raíz del Noni, ofrece una potente actividad inhibitoria sobre tirosin kinasas como Lck, Src, Lyn y receptores EGF. En su estudio, examinó los efectos del damnacanthal sobre la apoptosis inducida por rayos ultravioleta en células humanas UVr-1 resistentes a los rayos ultravioleta. La luz ultravioleta indujo un aumento tanto en las kinasas reguladas por señales extracelulares como en las proteín kinasas activadas por estrés. Luego del pre-tratamiento con damnacanthal, se observó un efecto estimulante sobre la apoptosis inducida por luz ultravioleta [52 ] .
Dong reportó que dos glicósidos extraídos del Noni fueron efectivos inhibiendo la transformación celular inducida por TPA o EGF en las células epidérmicas JB6 de ratón. La inhibición se asoció con los efectos inhibitorios de estos compuestos sobre la actividad AP-1. Estos compuestos también bloquearon la fosforilación de c-Jun, un sustrato de las JNK, lo que sugiere que las JNK son un blanco crítico para estos compuestos en la medicación de la actividad AP-1 y transformaciones celulares [36,53] .
7) Actividad analgésica
Joseph Betz reportó que los frutos del Noni poseen actividad analgésica y tranquilizante [20] . Un grupo de investigadores franceses liderizados por Younos, evaluó los efectos analgésicos y sedativos de extractos de Noni. Estos extractos mostraron un efecto analgésico central significativo, dosis dependiente, en los ratones tratados, lo que valida las tradicionales propiedades analgésicas de esta planta. Estos investigadores afirmaron que la eficacia analgésica de los extractos de Noni es 75% tan fuerte como la morfina, sin sus efectos secundarios y adictivos [55] .
Wang y Fu investigadores del Colegio Médico de la Universidad de Illinois y la Universidad Médica de Henan, examinaron las propiedades analgésicas del Noni en modelos animales, demostrando que el Noni disminuye significativamente el dolor y el tiempo de tolerancia del dolor hasta en 419%, dependiendo de la dosis utilizada.
8) Actividad hipotensora
Dang Van Ho, de Vietnam demostró que los extractos alcohólicos de raíces de Noni ofrecen efectos hipotensores [56 ] . Moorthy y colaboradores encontraron que los extractos alcohólicos de raíces de Noni disminuyen la presión arterial en perros anestesiados [26] . El grupo de investigadores encabezados por Youngken determinó que los extractos acuosos de raíces disminuyen la presión arterial en perros anestesiados. [57,58] . Un médico de Hawai reportó que el jugo del fruto tiene efectos diuréticos [59] .
9) Actividad neurológica y auditiva
Un pequeño estudio clínico en humanos sobre los efectos del Noni en la función auditiva y calidad de vida fue conducido en el Colegio Universitario de Medicina de Rockford, Illinois. Este estudio demostró que el Noni ofrece beneficios sobre la salud mental y mejoró la audición de tonos de alta frecuencia. Estos datos sugirieron que se requieren mayores dosis y períodos de tratamiento más largos para lograr mejoría de estas condiciones [61] .
10) Actividad antioxidante
Con el objeto de conocer los efectos preventivos del cáncer, se examinó la actividad antioxidante del Noni. Es sabido que el daño oxidativo inducido por radicales libres reactivos está relacionado con el desarrollo del cáncer [98]. Estudios epidemiológicos previos han demostrado que el consumo de frutas y vegetales reduce el daño oxidativo inducido por radicales libres y la consecuente peroxidación lipídica, reduciendo de esta manera los riesgos de padecer cáncer [99,100]. Se cree que las frutas y vegetales son importantes fuentes de antioxidantes[101,102]. El Noni es una planta medicinal que mejora diferentes condiciones médicas, en diversas formas. Una de las hipótesis es que la actividad antioxidante del Noni protege a las personas del daño causado por los radicales libres y la consecuente peroxidación lipídica. Para evaluar esta hipótesis, se analizó la actividad antioxidante del Noni. El estudio midió la capacidad del Noni de atrapar radicales aniones superóxido y evitar la peroxidación lipídica por medio de los ensayos de Azul de Tetrazolio (TNB) y oxidación del Leucometileno (LM) [103-104].
(a) El Noni mostró una disminución dosis-dependiente tanto de la peroxidación lipídica como de los radicales libres. La actividad de captación de radicales libres fue comparada con la de tres conocidos antioxidantes: Vitamina C, polvo de semillas de uvas y Pycnogenol a las dosis diarias recomendadas por la US RDA. La captación de radicales libres del Noni fue 2,8 veces mayor que la de la vitamina C; 1,4 veces la del Pycnogenol y 1,1 veces la del polvo de semillas de uvas. Por lo tanto, Noni ofrece un gran potencial de captación de radicales libres [105,106].
(b) En el modelo de daño hepático agudo inducido por tetracloruro de carbono, conocido carcinógeno hepático e inductor de la peroxidación lipídica. La administración de Noni a ratas durante 12 días fue capaz de reducir la peroxidación lipída y los niveles de radicales libres en 20 % y 50 %, respectivamente, en comparación con el grupo placebo, 3 horas después de la administración de tetracloruro de carbono. En conclusión, Noni puede proteger al hígado de los efectos carcinogénicos de la exposición al tetracloruro de carbono. [96,107].
(c) En fumadores: el hábito tabáquico ha sido implicado en la patogénesis del enfisema, cardiopatía isquémica y cáncer. [108-110]. Una serie de reportes del Servicio de Salud Pública de los EEUU y otras organizaciones científicas internacionales ha documentado concluyentemente la relación causal entre el cigarrillo y el cáncer[111]. Existen más de 48 carcinógenos químicos conocidos entre más de 4.000 compuestos detectados en los cigarrillos. Más recientemente, se ha reportado que en el cigarrillo existen 227 posibles carcinógenos.
Se estima que 1×10 17 moléculas oxidantes están presentes en cada bocanada de humo de cigarrillos [112]. Se sabe que los radicales libres causan daño oxidativo y la consecuente peroxidación lipídica que están relacionados con la patogénesis de muchas enfermedades humanas. La inducción de la peroxidación lipídica resulta de la reacción de radicales libres con ácidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares. Los enlaces insaturados sufren el procesamiento autocatalítico o enzimático, para formar dañinos hidroxiperóxidos lipídicos. Estas sustancias pueden ser rápidamente convertidas a aldehídos, como malondialdehído, y otras sustancias como 4-hidroxinonenal. Estas producen daños célulares, actuando sobre los enlaces del DNA [113,115]. Estudios epidemiológicos han demostrado que el consumo de frutas y vegetales reducen los daños oxidativos inducidos por radicales libres y la peroxidación lipídica en los fumadores, reduciendo de esta manera el riesgo de cáncer [116,117]. Se cree que las frutas y vegetales son fuentes importantes de antioxidantes. En consecuencia, se cree que los antioxidantes del Noni pueden proteger a los fumadores de los efectos nocivos causados por los radicales libres y peróxidos lipídicos producidos por el cigarrillo.
Para evaluar esta hipótesis, se condujo un estudio clínico doble-ciego, aleatorio, placebo-controlado, de un mes de duración, en fumadores. Los sujetos (n=38) recibieron Noni o placebo (n=30). Los niveles de hidroxiperóxidos lipídicos y radicales libres en el grupo tratado con Noni fueron 23% menores (0.59±0.21 micromol/mL versus 0.45±0.20 micromol/mL, P =0.06) y 27 % menores (0.23±0.18 micromol/mL versus 0.17±0.10 migromol/mL, P <0.05), respectivamente. Estos resultados indican que el Noni puede proteger a los fumadores de los daños oxidativos inducidos por el cigarrillo.
Estos estudios indican que el Noni es un antioxidante fuerte que puede atrapar radiclaes libres y la peroxidación lipídica, logrando disminuir el riesgo de cáncer.
11) Actividad Anti-inflamatoria
(a) Inhibición COX-2 selectiva
Las evidencias indican que los inhibidores COX-2 se asocian con menor incidencia de cáncer de colon, mama y pulmón[ 118- 120]. Las observaciones epidemiológicas han despertado interés por la utilización de inhibidores COX-2, tales como las drogas antiinflamatorias no-esteroideas (AINE) en la prevención de estas neoplasias.[121-123].
El blanco principal de la actividad de los AINE es la enzima ciclooxigenasa (COX)[124]. Se han identificado dos formas de COX: la COX-1, forma constitutiva y la COX-2, la forma inducible [125]. La COX-2 puede sufrir una rápida inducción, en respuesta a carcinógenos químicos, lo que produce un aumento de la angiogénesis y reacciones inflamatorias [126-128]. Por lo tanto, la inhibición de la COX-2 puede ofrecer un efecto preventivo general del cáncer, vía actividad anti-inflamatoria y disminución de la angiogenesis. En este estudio se evaluó la selectividad de la inhibición COX-2 producida por el Noni, versus COX-1 in vitro . La inhibición de la actividad COX-2 y COX-1 inducida por el Noni fue comparada con la producida por AINEs tradicionales, como la Aspirina, Indometacina y el Celebrex, un reconocido inhibidor selectivo COX-2. [129-131]. Los resultados demostraron que la selectividad de la inhibición de COX-2 producida por el Noni es comparable con la de Celebrex. El descubrimiento de la inhibición COX-2 selectiva es de muchas significancia, dado que el Noni es un fruto natural sin efectos secundarios. Esta es la primera evidencia científica de la enérrgica actividad anti-inflamatoria del Noni, que también puede explicar su mecanismo de acción como preventivo del cáncer(133 ].
(b) Efecto anti-inflamatorio en daño hepático agudo inducido por tetracloruro de carbono
Se evaluó la actividad anti-inflamatoria del Noni en el modelo de daño hepático agudo inducido por tetracloruro de carbono en ratas femeninas. Se observó una disminución de los focos inflamatorios y de los infiltrados linfocíticos alrededor de las venas centrales, 6 horas después de la administración de tetracloruro de carbono en los animales pre-tratados con Noni, durante 12 días previos a la exposición a la toxina[96 ].
Farmacocinética:
Investigaciones no publicadas sobre la farmacocinética del Noni fueron realizadas en el laboratorio de la Universidad de Illinois por el Dr. Wang, en ratones femeninos que ingirieron 10 mL/Kg de jugo de Noni. Estas investigaciones reportaron lo siguiente: las concentraciones plasmáticas de principios activos alcanzaron su pico luego de 2 horas de su ingestión oral. Estos niveles disminuyeron al 50% en 4 horas. A las doce horas los niveles se mantuvieron a un 12% y a las 24 horas todavía se encontró 2% de principios activos en el plasma. La absorción fue rápida, alcanzándose una concentración pico del 50% en tan solo 30 minutos.
La concentración de principios activos en varios órganos indicó que el Noni llega a los diferentes tejidos en aproximadamente una hora luego de us ingestión y alcanza concentraciones pico en cerca de 3 horas, con una rápida declinación. De manera interesante, los niveles en tejido mamario fueron relativamente mayores que en otros tejidos.
Los autores concluyeron que para mantener niveles plasmáticos terapéuticos se debería ingerir Noni cada 2 a 4 horas y para el mantenimiento general de la salud, debería ingerirse cada 12 horas. Estos resultados demuestran que la frecuencia de ingestión del Noni es más importante que la cantidad ingerida.
Pruebas de alergenicidad y toxicidad:
Se administró 15 gramos/kg de peso de Noni a ratas, a través de sonda nasogástrica. Todos los animales sobrevivieron sin que se presentaran efectos adversos, luego de 14 días del tratamiento. No se observó ningún signo de toxicidad en los órganos luego de la necropsia [62 ] .
Para evaluar los riesgos alergénicos del Noni se realizaron dos estudios con conejillos de in-dias. No se observó ninguna reacción alérgica luego de 32 días de observación. [63, 64] .
Se realizó un estudio de 13 semanas de duración sobre la toxicidad oral utilizando ochenta ratas Sprague Dawley que fueron divididas en cuatro grupos; un grupo control y tres que recibieron Noni. Las dosis diarias administradas por vía sonda nasogástrica fueron: 0.4 mL/kg, 4 mL/kg y 8 mL/kg. No se observaron diferencias en el peso corporal o peso de los órganos, consumo de alimentos, examen clínico, química sanguínea, parámetros hematologicos ni en el examen histológico de los tejidos en ninguno de los animlales. [65].
Un segundo estudio de 13 semanas de duración sobre la toxicidad oral del Noni cubrió dosis mayores, en tres grupos de estudio. Se ofreció Noni a diferentes concentraciones para llegar a una dosis equivalente a 50 mL/kg y 80 mL/kg. Los resultados de este estudio demostraron la ausencia de efectos secundarios o toxicidad, con el equivalente a 80 mL de NONI/kg/dia, lo que corresponde al 8% del peso del animal. [53].
Estos estudios no han permitido establecer el límite para el consumo seguro en humanos. Los resultados indican que el Noni puede ser consumido con seguridad en cantidades apreciables. El fruto del Noni ha sido consumido con seguridad en numerosos países, por cientes de años. [6-7,10,66-74]. NONI ha demostrado ser seguro para el consumo humano a través de evaluaciones químicas, microbiológicas y toxicológicas extensas y profundas.
Encuesta clínica estadística:
Neil Solomon, antiguo primer secretario de la Secretaría de Salud e Higiene Mental de Maryland, finalizó una encuesta clínica estadística que ofrece un cuadro bastante preciso de los beneficios medicinales del Noni. El ha escrito libros sobre el Noni y ha visitado a más de 50 médicos y profesionales de la salud, cuyos pacientes utilizaron el Noni en el tratamiento de diversas afecciones. Luego de revisar los resultados de más de 10.000 personas, determinó que el Noni posee una extensa variedad de eficaces propiedades médicas que la medicina moderna no debería ignorar. Sesenta y siete porciento de 847 pacientes con cáncer experimentaron una disminución significativa de sus síntomas. Noventa y un porciento de los pacientes que utilizaron el Noni mostraron un incremento en sus niveles de energía. Setenta y siete porciento de los pacientes obesos disminuyeron de peso. Ochenta y siete porciento de los hipertensos experimentó un significativo descenso de sus cifras de presión arterial. Casi 90% de los pacientes con dolor crónico experimetó una disminución significativa del dolor. Ochenta porciento de los pacientes con artritis reportó la mejoría de los síntomas de artritis. Ochenta y tres porciento de los pacientes con diabetes tipos 1 y 2 diabetes experimentaron un cambio apreciable en su condición. Ochenta y nueve porciento de las personas manifestaron una mejoría en la digestión. Ochenta y cinco porcieento de las personas con alergias experimentó la disminución de sus síntomas. Setenta y siete porciento de las personas con depresión experimentaron mejoría de sus síntomas. Los efectos secundarios fueron mínimos o inexistentes. Solomon resumió sus hallazgos y escribió varios libros explicándolos. [75-79].
Prevención del cáncer con Noni
"Tomar medicinas solo cuando estás enfermo es como cavar un pozo en el momento que tienes sed" (Chi Po, 2500 AC). Este proverbio sugiere que la prevención es más importante que cualquier tratamiento. [80,81].
Cáncer es la segunda causa de mortalidad en los EEUU. Según la American Cancer Society, 1.500 personas fallecen diariamente por esta enfermedad. La lucha contra el cáncer es una enorme tarea para los científicos involucrados en este campo. La causa de la mayoría de neoplasias humanas es desconocida, pero sabemos que los carcinógenos ambientales son causales importantes. [82,83]. El humo del cigarrillo es el principal factor ambiental de alto riesgo [84]. Aunque es posible prevenir algunas neoplasias, no conocemos los para prevenir la mayoría de los cánceres. La búsqueda de una manera natural de prevenir las neoplasias himanas es una tarea urgente para los investigadores en prevención.
Los estudios indican que un cambio en el estilo de vida, incluyendo la ingesta de más frutas y vegetales y abandonar el cigarrillo contribuyen a la prevención del cáncer. Aunque el Noni ofrece un amplio rango de efectos terapéuticos, su papel en la prevención del cáncer permanece impreciso. Una nueva hipótesis se ha investigado: ¿tendrá el Noni efectos preventivos en la fase inicial de la carcinogénesis química?
Esta hipótesis fue examinada utilizando dos modelos clásicos de carcinogénesis en animales y un estudio clínico en humanos, en un grupo de fumadores del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois en Chicago. Los modelos animales incluyeron lo siguiente: carcinogénesis mamaria inducida por DMBA [86] y daño hepático agudo inducido por tetracloruro de carbono (carcinógeno hepático)[87].
Al comparar con los controles, el grupo tratado con DMBA mostró una variedad de lesiones, incluyendo hiperplasias epiteliales (12.5 %), tumores benignos (25 %) y carcinomas in situ (25 %). No se encontrarn tumores benignos o malignos en el grupo tratado con Noni, que mostró tejidos histológicos normales o hiperplasia leve. Estos resultados indican que el Noni puede prevenir el cáncer mamario en la fase de inicio de la carcinogénesis química.[94].
En el estudio con el carcinógeno hepático se demostró que el grupo de ratas que recibió tetracloruro de carbono mostró daño hepático agudo, con hepatocitos vacuolados, llenos de lípidos o necróticos, rodeando las venas centrales y células inflamatorias dispersas en los lóbulos.
El grupo que recibió el carcinógeno hepático más Noni mostró una disminución significativa en el número de hepatocitos edematizados, en su contenido de lípidos y hepatocitos apoptóticos. Este estudio demuestra que el Noni puede prevenir el cáncer hepático en la fase de inicio de la carcinogénesis química.
Dosis:
Recomendamos ingerir 2 cápsulas, tres veces por día, con las comidas.
Contraindicaciones:
Ninguna
Referencias
J Med Food. 2004 Fall;7(3):343-8.
The evaluation of nitric oxide scavenging activity of certain Indian medicinal plants in vitro: a preliminary study.
Jagetia GC, Baliga MS. Department of Radiobiology, Kasturba Medical College, Manipal, Karnataka, India.
The plant extracts of 17 commonly used Indian medicinal plants were examined for their possible regulatory effect on nitric oxide (NO) levels using sodium nitroprusside as an NO donor in vitro. Most of the plant extracts tested demonstrated direct scavenging of NO and exhibited significant activity. The potency of scavenging activity was in the following order: Alstonia scholaris > Cynodon dactylon > Morinda citrifolia > Tylophora indica > Tectona grandis > Aegle marmelos (leaf) > Momordica charantia > Phyllanthus niruri > Ocimum sanctum > Tinospora cordifolia (hexane extract) = Coleus ambonicus > Vitex negundo (alcoholic) > T. cordifolia (dichloromethane extract) > T. cordifolia (methanol extract) > Ipomoea digitata > V. negundo (aqueous) > Boerhaavia diffusa > Eugenia jambolana (seed) > T. cordifolia (aqueous extract) > V. negundo (dichloromethane/methanol extract) > Gingko biloba > Picrorrhiza kurroa > A. marmelos (fruit) > Santalum album > E. jambolana (leaf). All the extracts evaluated exhibited a dose-dependent NO scavenging activity. The A. scholaris bark showed its greatest NO scavenging effect of 81.86% at 250 microg/mL, as compared with G. biloba, where 54.9% scavenging was observed at a similar concentration. The present results suggest that these medicinal plants might be potent and novel therapeutic agents for scavenging of NO and the regulation of pathological conditions caused by excessive generation of NO and its oxidation product, peroxynitrite.
2: J Agric Food Chem. 2004 Sep 22;52(19):5843-8.
Chemical constituents of Morinda citrifolia fruits inhibit copper-induced low-density lipoprotein oxidation.
Kamiya K, Tanaka Y. Faculty of Pharmaceutical Sciences and High Technology Research Center, Kobe Gakuin University, Nishi-ku, Kobe, Japan.
The oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) plays an important role in the genesis of arteriosclerosis. The present study focused on the effects of the fruits of Morinda citrifolia on preventing arteriosclerosis. The MeOH extract and CHCl(3)-, EtOAc-, n-BuOH-, and H(2)O-soluble phases derived from the fruits of M. citrifolia were evaluated for their inhibitory activity on copper-induced LDL oxidation by the thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) method. The MeOH extract and EtOAc-soluble phase showed 88 and 96% inhibition, respectively. Six lignans were isolated by repeated column chromatography from the EtOAc-soluble phase. These compounds were determined by spectroscopic analysis to be 3,3'-bisdemethylpinoresinol (1), americanol A (2), americanin A (3), americanoic acid A (4), morindolin (5), and isoprincepin (6), of which 4 and 5 are novel compounds. These compounds inhibited copper-induced LDL oxidation in a dose-dependent manner. 1, 2, 5, and 6 exhibited remarkably strong activities, which were the same or better than that of the known antioxidant 2,6-di-tert-butyl-p-cresol. The IC(50) values for 1, 2, 5, and 6 were 1.057, 2.447, 2.020, and 1.362 microM, respectively. The activity of these compounds is mainly due to their number of phenolic hydroxyl groups.
Hawaii Med J. 2004 Jun;63(6):182-4.
Are immune responses pivotal to cancer patient's long term survival? Two clinical case-study reports on the effects of Morinda citrifolia (Noni).
Wong DK.
In the State of Hawaii, there are abundant claims of benefit from cancer patients' use of the fruit juice of Morinda citrifolia (Noni). There is no well documented clinical report in peer review journals. The author here studiously examined 2 such claims through interview, review of the medical records and pathology slides. The author concludes that these cases are valuable experiences and hope to stimulate interest in Noni research as an important part of adjuvant immunotherapy for cancer
Publication Types:
• Case Reports
Angiogenesis. 2003;6(2):143-9.
Inhibition of angiogenic initiation and disruption of newly established human vascular networks by juice from Morinda citrifolia (noni).
Hornick CA, Myers A. Department of Physiology, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, Louisiana, USA.
noni, the juice of the fruit from the Morinda citrifolia plant, has been used for centuries as a medicinal agent. We tested the effects of noni juice in a three-dimensional fibrin clot matrix model using human placental vein and human breast tumor explants as sources for angiogenic vessel development. Noni in concentrations of 5% (vol/vol) or greater was highly effective in inhibiting the initiation of new vessel sprouts from placental vein explants, compared with initiation in control explants in media supplemented with an equivalent amount of saline. These concentrations of noni were also effective in reducing the growth rate and proliferation of newly developing capillary sprouts. When used at a concentration of 10% in growth media, noni was able to induce vessel degeneration and apoptosis in wells with established capillary networks within a few days of its application. We also found that 10% noni juice in media was an effective inhibitor of capillary initiation in explants from human breast tumors. In tumor explants which did show capillary sprouting, the vessels rapidly degenerated (2-3 days) in those exposed to media supplemented with 10% noni.
Biotechnol Lett. 2003 Dec;25(23):2023-8.
Focussed beam reflectance measurement (FBRM) monitoring of particle size and morphology in suspension cultures of Morinda citrifolia and Centaurea calcitrapa.
Jeffers P, Raposo S, Lima-Costa ME. Centre for Synthesis and Chemical Biology, Conway Institute for Biomolecular and Biomedical Research, Department of Chemical Engineering, University College Dublin, Ireland.
Laser light scattering technology, as applied in the Lasentec focussed beam reflectance measurement (FBRM) system, was used to characterise two morphologically dissimilar plant cell suspension cultures, Morinda citrifolia and Centaurea calcitrapa. Shake-flask suspensions were analysed in terms of biomass concentration and aggregate size/shape over the course of typical batch growth cycles. For the heavily aggregated C. calcitrapa, biomass levels [from 10- 160 g fresh weight (fw) l(-1))] were linearly correlated with FBRM counts. For M. citrifolia, which grows in unbranched chains of 2-10 elongated cells, linear correlation of biomass concentration with FBRM counts was applicable in the range 0- 100 g fw l(-1); at higher levels (100- 300 g fw l(-1)), biomass was non-linearly correlated with FBRM counts and length-weighted average FBRM chord length. For both cell systems, particle morphology (size/shape) was quantified using semi-automated digital image analysis. The average aggregate equivalent diameter (C. calcitrapa) and average chain length (M. citrifolia), determined using image analysis, closely tracked the FBRM average chord length. The data clearly demonstrate the potential for applying the FBRM technique for rapid characterisation of plant cell suspension cultures.
Phytother Res. 2003 Dec;17(10):1158-64.
Antitumour potential of a polysaccharide-rich substance from the fruit juice of Morinda citrifolia (Noni) on sarcoma 180 ascites tumour in mice.
Furusawa E, Hirazumi A, Story S. Department of Pharmacology, John Burns School of Medicine, University of Hawaii, Honolulu, Hawaii, USA.
An immunomodulatory polysaccharide-rich substance (Noni-ppt) from the fruit juice of Morinda citrifolia has been found to possess both prophylactic and therapeutic potentials against the immunomodulator sensitive Sarcoma 180 tumour system. The antitumour activity of Noni-ppt produced a cure rate of 25%-45% in allogeneic mice and its activity was completely abolished by the concomitant administration of specific inhibitors of macrophages (2-chloroadenosine), T cells (cyclosporine) or natural killer (NK) cells (anti-asialo GM1 antibody). Noni-ppt showed synergistic or additive beneficial effects when combined with a broad spectrum of chemotherapeutic drugs, including cisplatin, adriamycin, mitomycin-C, bleomycin, etoposide, 5- fl uorouracil, vincristine or camptothecin. It was not beneficial when combined with paclitaxel, cytosine arabinoside, or immunosuppressive anticancer drugs such as cyclophosphamide, methotrexate or 6-thioguanine. Noni-ppt also demonstrated beneficial effects when combined with the Th1 cytokine, interferon gamma, but its activity was abolished when combined with Th2 cytokines, interleukin-4 or interleukin-10, thereby suggesting that Noni-ppt induces a Th1 dominant immune status in vivo. The combination of Noni-ppt with imexon, a synthetic immunomodulator, also demonstrated beneficial effects, but not when combined with the MVE-2 copolymer, a high molecular weight immunomodulator. It was also not effective when combined with interleukin-2 or interleukin-12. Copyright 2003 John Wiley & Sons, Ltd.
Integr Cancer Ther. 2002 Jun;1(2):110-20; discussion 120.
From Polynesian healers to health food stores: changing perspectives of Morinda citrifolia (Rubiaceae).
McClatchey W. Department of Botany and Cancer Research Center of Hawai'i, Natural Products Program, University of Hawai'i, Honolulu, Hawai'i, USA.
Morinda citrifolia L (noni) is one of the most important traditional Polynesian medicinal plants. Remedies from isolated Polynesian cultures, such as that of Rotuma, illustrate traditional indications that focus upon leaves, roots, bark, and green fruit, primarily for topical ailments. Anecdotally collected Hawaiian remedies that employ noni fruit illustrate changing usage patterns with shifts in recent times to preparation of juice made of ripe or decaying fruit. Ralph M. Heinicke promoted a wide range of claims about noni, and these seem to have fueled much of the current commercial interest in the plant. Recent studies of the proliferation of commercial products have shown that noni product manufacturers are promoting a range of therapeutic claims. These claims are based upon traditional Polynesian uses, Heinicke's ideas, and fragments of recent scientific studies including the activity of noni in the treatment of cancer. A review is provided of recent studies of potential anticancer activity of noni fruit. While noni's anticancer potential is still being explored, it continues to be widely used by Polynesians and non-Polynesians alike for both traditional and newly hypothesized indications.
Nat Prod Res. 2003 Oct;17(5):355-60.
Isolation and structure determination of a benzofuran and a bis-nor-isoprenoid from Aspergillus niger grown on the water soluble fraction of Morinda citrifolia Linn. leaves.
Siddiqui BS, Ismail FA, Gulzar T. H.E.J. Research Institute of Chemistry, University of Karachi , Karachi-75270, Pakistan .
The leaves of Morinda citrifolia, Linn. afforded a new benzofuran and a bis-nor-isoprenoid, blumenol C, hitherto unreported from this source. The structures of these have been elucidated as 5-benzofuran carboxylic acid-6-formyl methyl ester (1) and 4-(3'(R)-hydroxybutyl)-3,5,5, trimethyl-cyclohex-2-en-1-one (2) respectively through spectroscopic studies. The NMR data (including 1D, 2D techniques) and stereochemistry at C-3' of Compound 2 is also being reported for the first time.
Phytomedicine. 2003;10(6-7):569-74.
Pharmacological and toxicological activity of Heterophyllaea pustulata anthraquinone extracts.
Nunez Montoya SC, Agnese AM, Perez C. Farmacognosia, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Quimicas, UNC, Instituto Multidisciplinario de Biologia Vegetal (IMBIV-CONICET), Cordoba, Argentina.
Benzenic extracts from both stems and leaves of Heterophyllaea pustulata showed the most significant activity in vivo in the Brine Shrimp Lethally Test (BST), relative to others of different polarity. They were therefore selected for in vitro antimicrobial activity studies. Bacteriostatic activity against Micrococcus luteus ATCC 9341 was detected, selectively inhibiting both oxacillin-sensitive and -resistant Staphylococcus aureus, among several gram-positive and gram-negative bacterial species tested. Antifungal activity against important opportunist microorganisms and against those involved in superficial mycosis, all from nosocomial origin was also detected. A chemical screening revealed the presence of anthraquinones as major compounds. Among them, we identified damnacanthal, rubiadin, 2-hydroxy-3-methyl anthraquinone, soranjidiol, rubiadin-1-methyl ether, and damnacanthol in the benzenic stem extract. The benzenic leaf extract shows a similar chemical composition, except for damnacanthal, damnacanthol, soranjidiol-1-methyl ether, and 3 anthraquinones whose structures have not yet been elucidated. Acute toxicity studies revealed a low toxicity in mice for the anthraquinonic extracts, as measured in the LD50 value (123 mg/kg body wt. i.v.), and death was not observed at doses of up to 4000 mg/kg body wt. s.c.
J Neurosurg. 2003 Aug;99(2):383-90.
Contribution of Src tyrosine kinase to cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage.
Kusaka G, Kimura H, Kusaka I. Department of Neurosurgery, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, USA.
OBJECT: Mitogen-activated protein kinase (MAPK) has been implicated in cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage (SAH). This study was conducted to investigate whether Src tyrosine kinase, an upstream regulator of MAPK, is involved in cerebral vasospasm. METHODS: An established canine double-hemorrhage model was used. Twenty-four dogs were divided into four groups: control, vehicle-treated, Src inhibitor PP2-treated, and Src inhibitor damnacanthal-treated groups. Vehicle (dimethyl sulfoxide), PP2, or damnacanthal was injected daily into the cisterna magna of 18 dogs at 3 to 6 days after induction of SAH. Angiography was performed on Day 0 (the day on which the first blood injection was administered to induce SAH) and on Day 7. Western blot analysis of Src and MAPK activation in basilar arteries (BAs) collected on Day 7 post-SAH was performed. Severe vasospasm was observed in the BAs of vehicle-treated dogs. Mild vasospasm was observed in all dogs treated with Src inhibitors. Phosphorylated Src and MAPK were increased after SAH and activation of these kinases in the BAs was abolished by PP2 and damnacanthal. CONCLUSIONS: The tyrosine kinase Src is an important upstream regulator of MAPK, and inhibition of Src might offer a new therapy in the management of cerebral vasospasm.
J Plant Physiol. 2003 Jun;160(6):607-14.
Regulation of anthraquinone biosynthesis in cell cultures of Morinda citrifolia.
Stalman M, Koskamp AM, Luderer R. Department of Experimental Botany, University of Nijmegen , Toernooiveld, ED Nijmegen, The Netherlands .
Cell cultures of Morinda citrifolia L. are capable of accumulating substantial amounts of anthraquinones. Chorismate formed by the shikimate pathway is an important precursor of these secondary metabolites. Isochorismate synthase (EC 5.4.99.6), the enzyme that channels chorismate into the direction of the anthraquinones, is involved in the regulation of anthraquinone biosynthesis. Other enzymes of the shikimate pathway such as deoxy-D-arabino-heptulosonate 7-phosphate synthase (EC 4.1.2.15) and chorismate mutase (EC 5.4.99.5) do not play a regulatory role in the process. The accumulation of anthraquinones is correlated with isochorismate synthase activity under a variety of conditions, which indicates that under most circumstances the concentration of the branchpoint metabolite chorismate is not a rate-limiting factor. Anthraquinone biosynthesis in Morinda is strongly inhibited by 2,4-D, but much less by NAA. Both auxins inhibit the activity of isochorismate synthase proportionally to the concomitant reduction in the amount of anthraquinone accumulated. However, the correlation between enzyme activity and rate of biosynthesis is less clear when the activity of the enzyme is very high. In this case, a limiting concentration of precursor may determine the extent of anthraquinone accumulation. Partial inhibition of chorismate biosynthesis by glyphosate leads to less anthraquinone accumulation, but also to a reduction in ICS activity. The complexity of the interference of glyphosate with anthraquinone biosynthesis is illustrated by the effect of the inhibitor in cell cultures of the related species Rubia tinctorum L. in these cells, glyphosate leads to an increase in anthraquinone content and a concomitant rise in ICS activity. All data indicate that the main point of regulation in anthraquinone biosynthesis is located at the entrance of the specific secondary route.
Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2002 Oct;27(10):733-5.
[In vitro culture and the Agrobacterium-mediated genetic transformation of Morinda officinalis]
He H, Xu HH. College of Chinese Materia Medica, Guangzhou University of Traditional Chinese Medical and Pharmaceutical Sciences, Guangzhou , Guangdong , China .
OBJECTIVE: To establish an effective system for the Agrobacterium-mediated genetic transformation of M. officinalis, for laying a foundation for the improvement of breeds and introduction of foreign objective genes. METHOD: The explants used for culture were the nodular stem segments from M. officinalis. Agrobacterium tumefaciens strain was EHA101, containing vector plasmid pGA482GG. The GUS gene and NPT II gene were introduced into the plasmid. RESULT: MT basal medium with BA 1 mg.L-1 was effective to inducing the direct shoot formation, and the frequency of shoot formation was 97.8%. As BA concentrations increased, the ability of shoot formation decreased. The explants oriented with their apical ends protruding from the medium produced more shoots than when they were placed with their basal end upright or were placed horizontally. The optimal rooting medium for regenerating shoots was MT basal medium supplemented with 0.2 to 0.5 mg.L-1 NAA, and a root induction rate over 80.0% was observed. The selection pressure for kanamycin was 50 mg.L-1. Cefotaxime was used as antibiotics, and the concentration was 300 mg.L-1. After 1.5 months, 14.8% resistant shoots were emerged from the explants. Histochemical GUS assay showed that 22.2% of the resistant plants were GUS-positive. CONCLUSION: Plant regeneration system and Agrobacterium-mediated genetic transformation have been established for M. officinalis in vitro.
Bioorg Med Chem. 2003 Jun 12;11(12):2499-502.
New unusual iridoids from the leaves of noni (Morinda citrifolia L.) show inhibitory effect on ultraviolet B-induced transcriptional activator protein-1 (AP-1) activity.
Sang S, Liu G, He K. Department of Food Science and Center for Advanced Food Technology, Rutgers University , New Brunswick , NJ, USA .
A novel iridoid dimer in whose structure the two iridoid units are connected by a rare ether group, together with two new unusual iridoids showing significant inhibition of UVB-induced Activator Protein-1 (AP-1) activity in cell cultures, have been isolated from the leaves of noni (Morinda citrifolia L.). Their structures were determined on the basis of detailed high-field 1D and 2D spectral analysis. Their inhibitory effect on UVB-induced transcriptional Activator Protein-1 (AP-1) activity are also discussed.
J Ethnopharmacol. 2003 Mar;85(1):25-32.
A cross-cultural study: anti-inflammatory activity of Australian and Chinese plants.
Li RW, Myers SP, Leach DN. Australian Center for Complementary Medicine Education and Research, A Joint Venture of the University of Queensland and Southern Cross University, Lismore, NSW, Australia.
In this study, in vitro inhibitory effects of 33 ethanol extracts obtained from 24 plant species (representing 11 different families) on cyclooxygenase-1 (COX-1) were evaluated. The plant materials selected for this study have been used in aboriginal medicine in Australia and traditional medicine in China for the treatment of various diseases that are considered as inflammation in nature, e.g. asthma, arthritis, rheumatism, fever, edema, infections, snakebite and related inflammatory diseases. All of the selected plants, with one exception, showed inhibitory activity against COX-1, which supports their traditional uses. The most potent COX-1 inhibition were observed from the extracts of Acacia ancistrocarpa leaves (IC(50)=23 microg/ml). Ficus racemosa bark, Clematis pickeringii stem, Acacia adsurgens leaves, Tinospora smilacina stem and Morinda citrifolia fruit powder exhibited inhibition of COX-1 with the IC(50) of 100, 141, 144, 158 and 163 microg/ml, respectively. Aspirin and indomethacin used as the reference COX-1 inhibitors in this study inhibited COX-1 with IC(50) of 241 and 1.2 microg/ml, respectively. The findings of this study may explain at least in part why these plants have been traditionally used for the treatment of inflammatory conditions in Australian aboriginal medicine and traditional Chinese medicine.
Acta Pharmacol Sin. 2002 Dec;23(12):1127-41.
Morinda citrifolia (Noni): a literature review and recent advances in Noni research.
Wang MY, West BJ , Jensen CJ. University of Illinois College of Medicine, Department of Pathology, 1601 Parkview Avenue, Rockford, IL, USA.
Morinda citrifolia L (Noni) has been used in folk remedies by Polynesians for over 2000 years, and is reported to have a broad range of therapeutic effects, including antibacterial, antiviral, antifungal, antitumor, antihelmin, analgesic, hypotensive, anti-inflammatory, and immune enhancing effects. In order to reveal the nutritional and medicinal value of the Noni plant, and to summarize scientific evidence that supports the Polynesians' claim, a literature review and recent advances in Noni research is given below.
Phytother Res. 2002 Nov;16(7):683-5.
Antitubercular constituents from the hexane fraction of Morinda citrifolia Linn. (Rubiaceae).
Saludes JP, Garson MJ, Franzblau SG. Research Center for the Natural Sciences, University of Santo Tomas , Espana, Manila , Philippines .
A crude ethanol extract and hexane fraction from Morinda citrifolia Linn. (Rubiaceae) show antitubercular activity. The major constituents of the hexane fraction are E-phytol, cycloartenol, stigmasterol, beta-sitosterol, campesta-5,7,22-trien-3beta-ol and the ketosteroids stigmasta-4-en-3-one and stigmasta-4-22-dien-3-one. E-Phytol, a mixture of the two ketosteroids, and the epidioxysterol derived from campesta-5,7,22-trien-3beta-ol all show pronounced antitubercular activity.
Phytother Res. 2002 Nov;16(7):646-9.
Antimalarial activity of extracts and alkaloids isolated from six plants used in traditional medicine in Mali and Sao Tome .
Ancolio C, Azas N, Mahiou V, Ollivier E, Di Giorgio C, Keita A, Timon-David P, Balansard G.
Laboratoire de Pharmacognosie, faculte de Pharmacie, Marseille, France.
Methanol and chloroform extracts were prepared from various parts of four plants collected in Mali : Guiera senegalensis (Gmel.) Combretaceae, Feretia apodanthera (Del.) Rubiaceae, Combretum micranthum (Don.) Combretaceae, Securidaca longepedunculata (Fres.) Polygalaceae and two plants -collected in Sao Tome : Pycnanthus angolensis (Welw.) Myristicaceae and Morinda citrifolia (Benth.) Rubiaceae were assessed for their in vitro antimalarial activity and their cytotoxic effects on human monocytes (THP1 cells) by flow cytometry. The methanol extract of leaves of Feretia apodanthera and the chloroform extract of roots of Guiera senegalensis exhibited a pronounced antimalarial activity. Two alkaloids isolated from the active extract of Guiera senegalensis, harman and tetrahydroharman, showed antimalarial activity (IC(50) lower than 4 microg/mL) and displayed low toxicity against THP1. Moreover, the decrease of THP1 cells in S phase of the cell cycle, after treatment with harman and tetrahydroharman, was probably due to an inhibition of total protein synthesis. Copyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Plant Physiol. 1994 Oct;106(2):723-730.
Cytoplasmic Acidification and Secondary Metabolite Production in Different Plant Cell Suspensions (A Comparative Study).
Hagendoorn M, Wagner AM, Segers G. Department of Plant Physiology, Agricultural University, Arboretumlaan, BD Wageningen, The Netherlands
In this study, a correlation is described between low cytoplasmic pH, measured with the fluorescent probes 2[prime],7[prime]-bis-(2-carboxyethyl)-5-(and-6)-carboxyfluorescein (acetoxymethyl ester) and bis- [3-propyl-5-oxoisoxazol-4-yl]pentamethine oxonol, and the production of secondary metabolites for several plant cell-suspension systems. Anthraquinone production in Morinda citrifolia suspensions is negligible in the presence of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D), whereas with naphthalene acetic acid (NAA) a significant accumulation is realized. NAA-grown cells showed a lower cytoplasmic pH than did 2,4-D-grown cells. Addition of 2,4-D or parachlorophenoxy acetic acid to NAA-grown cells resulted in an inhibition of anthraquinone production and an increase of the cytoplasmic pH, whereas addition of parachlorophenyl acetic acid had no effect on either parameter. Lignin production in Petunia hybrida cells could be induced by subculturing them in a medium without iron. These cells showed a lower cytoplasmic pH than control cells. Addition of Fe3+ led to a decreased lignin content and an increased cytoplasmic pH. Two cell lines of Linum flavum showed a different level of coniferin and lignin concentration in their cells. Cells that accumulated coniferin and lignin had a lower cytoplasmic pH than cells that did not accumulate these secondary metabolites. Apparently, in different species and after different kinds of treatment there is a correlation between acidification of the cytoplasm and the production of different secondary metabolites. The possible role of this acidification in secondary metabolite production is discussed.
J Neurosurg. 2003 Aug;99(2):383-90.
Contribution of Src tyrosine kinase to cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage.
Kusaka G, Kimura H, Kusaka I. Department of Neurosurgery, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, USA.
OBJECT: Mitogen-activated protein kinase (MAPK) has been implicated in cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage (SAH). This study was conducted to investigate whether Src tyrosine kinase, an upstream regulator of MAPK, is involved in cerebral vasospasm. METHODS: An established canine double-hemorrhage model was used. Twenty-four dogs were divided into four groups: control, vehicle-treated, Src inhibitor PP2-treated, and Src inhibitor damnacanthal-treated groups. Vehicle (dimethyl sulfoxide), PP2, or damnacanthal was injected daily into the cisterna magna of 18 dogs at 3 to 6 days after induction of SAH. Angiography was performed on Day 0 (the day on which the first blood injection was administered to induce SAH) and on Day 7. Western blot analysis of Src and MAPK activation in basilar arteries (BAs) collected on Day 7 post-SAH was performed. Severe vasospasm was observed in the BAs of vehicle-treated dogs. Mild vasospasm was observed in all dogs treated with Src inhibitors. Phosphorylated Src and MAPK were increased after SAH and activation of these kinases in the BAs was abolished by PP2 and damnacanthal. CONCLUSIONS: The tyrosine kinase Src is an important upstream regulator of MAPK, and inhibition of Src might offer a new therapy in the management of cerebral vasospasm.
Eur J Pharmacol. 2000 Jan 10;387(2):119-24.
Mechanism of damnacanthal-induced [Ca(2+)](i) elevation in human dermal fibroblasts.
Aoki K, Parent A, Zhang J. Department of Neurosurgery, University of Mississippi Medical Center, Jackson , MS , USA .
Damnacanthal is a potent and selective inhibitor of p56(lck) tyrosine kinase in a variety of tissues. We have found, however, using the Ca(2+) microfluorimetry technique, that damnacanthal releases intracellular Ca(2+) stores and promotes Ca(2+) entry in human dermal fibroblasts. The effect of damnacanthal on the peak [Ca(2+)](i) values and the latent time to the peak was concentration-dependent. Damnacanthal releases Ca(2+) from thapsigargin-sensitive Ca(2+) stores, and the Ca(2+) stores responding to damnacanthal were overlapped with those of bradykinin. Damnacanthal-induced Ca(2+) entry was mediated by voltage-dependent and voltage-independent Ca(2+) channels. This effect of damnacanthal on intracellular Ca(2+) mobilization was also observed in cultured bovine coronary endothelial cells but not demonstrated in freshly isolated rat basilar smooth muscle cells. Our study suggests that damnacanthal increases intracellular Ca(2+) by releasing Ca(2+) from internal stores and promoting Ca(2+) entry. The relationship between the actions of damnacanthal on tyrosine kinase and intracellular Ca(2+) requires further investigation.
Curr Med Chem. 1999 Sep;6(9):775-805.
The structure-based design of ATP-site directed protein kinase inhibitors.
Toledo LM, Lydon NB, Elbaum D.
Kinetix Pharmaceuticals Inc., 200 Boston Avenue, Suite 3500, Medford, MA 02155, USA.
The protein kinase family represents both a huge opportunity and a challenge for drug development. The conservation of structural features within the ATP binding cleft initially led to the belief that specificity would be difficult to achieve. This dogma has now been clearly dispelled with the discovery and clinical testing of a group of first generation compounds, which are characterized by a high degree of selectivity towards a variety of oncology targets. The structural basis for selectivity and potency has now been clarified with the crystallization of a number of such targets in complex with inhibitors. The protein kinase inhibitor field is now ripe for the structure based exploitation of additional highly validated targets from a variety of therapeutic areas.
Publication Types:
• Review
• Review, Tutorial
Biochemistry. 1995 Sep 26;34(38):12404-10.
Damnacanthal is a highly potent, selective inhibitor of p56lck tyrosine kinase activity.
Faltynek CR, Schroeder J. Department of Immunology, Sterling Winthrop Pharmaceuticals Research Division, Collegeville , Pennsylvania , USA .
Damnacanthal, an anthraquinone isolated from a plant extract, was found to be a potent, selective inhibitor of p56lck tyrosine kinase activity. The structure, potency, and selectivity of damnacanthal were confirmed by independent synthesis and testing. Damnacanthal exhibited an IC50 of 17 nM for inhibition of p56lck autophosphorylation and an IC50 of 620 nM for phosphorylation of an exogenous peptide by p56lck. Damnacanthal had > 100-fold selectivity for p56lck over the serine/threonine kinases, protein kinase A and protein kinase C, and > 40-fold selectivity for p56lck over four receptor tyrosine kinases. It also demonstrated modest (7-20-fold), but highly statistically significant, selectivity for p56lck over the homologous enzymes p60src and p59fyn. Mechanistic studies demonstrated that damnacanthal was competitive with the peptide binding site, but mixed noncompetitive with the ATP site. Although damnacanthal contains a potentially reactive aldehyde moiety, equilibrium dialysis experiments demonstrated that significant amine formation between damnacanthal and amines occurred only at high concentrations of reactants. However, damnacanthal appeared to bind nonspecifically to membrane lipids and was not active in whole cell tyrosine kinase assays. Damnacanthal is the most potent, selective inhibitor of p56lck tyrosine kinase activity described to date and may represent the starting point for the identification of novel, selective inhibitors of p56lck which are active in whole cell as well as in cell-free systems.
Biol Pharm Bull. 1998 Jun; 21(6): 641-2.
Anthraquinones from Neonauclea calycina and their inhibitory activity against DNA topoisomerase II.
Tosa H, Iinuma M, Asai F. Department of Pharmacognosy, Gifu Pharmaceutical University , Japan .
In a series of searches for DNA topoisomerase II inhibitors from naturally occurring compounds, a wood extract of Neonauclea calycina MERR. (Rubiaceae) showed a moderate effect in vitro. Purification of the extract resulted in the isolation of seven known anthraquinones. The structures were characterized as damnacanthal, rubiadin 1-methyl ether, nordamnacanthal, morindone, damnacanthol, lucidin 3-O-primeveroside and morindone 6-O-primeveroside by spectral analysis, respectively. Damnacanthal and morindone showed an intensive inhibitory effect against topoisomerase II (IC50: 20 micrograms/ml and 21 micrograms/ml).
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